引用本文

通信作者：

庄   辉  北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病研究中心

徐小元  北京大学第一医院感染疾病科

中华医学会肝病学分会. 指南与共识戊型肝炎防治共识[J]. 中华肝脏病杂志, DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20220729-00401

｜摘 要｜

本共识是由中华医学会肝病学分会制定的，其内容包括前言、病原学、流行病学和预防、病理学、实验室检查、临床表现、治疗、尚待研究和解决的问题以及7条推荐意见。

戊型肝炎是由戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）引起、主要经粪-口途径传播的急性病毒性肝炎［1］。免疫抑制患者感染HEV后，可进展为慢性戊型肝炎，甚至肝硬化［2-3］。

目前我国戊型肝炎的诊断、治疗和预防多依据中国医师协会感染科医师分会于2009年7月制订的《戊型病毒性肝炎诊疗规范》［4］、英国公共卫生局于2015年发布的《戊型肝炎公共卫生操作指导》［5］、英国移植学会于2017年发布的《戊型肝炎与实体器官移植指导》［6-7］，以及欧洲肝病学会于2018年6月发布的《戊型肝炎病毒感染临床实践指南》［8］。鉴于近年来，戊型肝炎的病原学、临床诊断、治疗和预防等方面有较大进展［9］，以及医疗单位对戊型肝炎诊断、治疗和预防方面的迫切需求，中华医学会肝病学分会特组织有关专家，查阅大量已发表的戊型肝炎文献，收集并汇总临床热点问题，经专家们认真讨论，形成此共识，供有关医务人员在制定戊型肝炎预防、诊断和治疗决策时参考。在戊型肝炎防治实践中，需结合疫情和患者的具体情况，综合评价后做出防治决策。今后本分会将根据国内外研究进展，对本共识进行更新和完善。

本共识采用推荐、评估、制订和评价（Grades of Recommendation， Assessment，Development，and Evaluation，GRADE）系统，对证据质量和推荐意见进行分级，证据质量分为A、B和C等3个级别，推荐意见分为强推荐（1）和弱推荐（2）等2个级别（表1）。

一

｜病原学｜

HEV属于戊型肝炎病毒科（Hepeviridae），直径为30～40 nm。HEV基因组为单股正链RNA，全长约7.2 kb，含有3个部分重叠的开放阅读框架（open reading frame，ORF）［10-12］。ORF1编码病毒复制功能的非结构聚合蛋白；ORF2编码衣壳结构蛋白及一种分泌型蛋白；ORF3编码一种小的蛋白，其在病毒颗粒组装和出胞等过程中发挥重要作用。

戊型肝炎病毒科可分2个属（genera），即正戊型肝炎病毒属（ Orthohepevirus）和鱼类戊型肝炎病毒属（Piscihepevirus）。正戊型肝炎病毒属分A、B、C和D共4种（species）［13］。A种有8个基因型。人类主要感染1～4型［9］；1型和2型只感染人；3型和4型可感染人和多种动物［14-17］；5型和6型感染野猪，尚未见感染人的报道［18-19］；7型和8型可感染骆驼，已有报道7型可感染人［20-22］。B种感染禽类，无感染人报道［23］；C种感染大鼠等，也可感染人［24-28］；D种感染蝙蝠，无感染人报道［29］。因此，HEV被认为是人兽共患病病毒（zoonotic virus）。

二

｜流行病学和预防｜

（一）流行病学

HEV是全球急性散发性病毒性肝炎的重要病因之一。全球每年约有2 000万例新发HEV感染，其中330万例有肝炎症状，2015年死亡44 000例，占病毒性肝炎死亡病例的3.3%［30-31］。血清流行病学研究表明，全球约1/3人感染过HEV［32］。戊型肝炎的流行病学与HEV基因型有关［33］。1型和2型主要分布于卫生条件较差、经济欠发达的发展中国家，多由被粪便污染的水源引起的暴发或流行［34-35］；基因3型主要发生在发达国家，4型主要流行于中国和东南亚地区，多为散发［36-37］。

我国自1982年起即有本病流行或散发报道。1986-1988年，新疆南部地区发生戊型肝炎流行，共计发病119 280例，为迄今世界上最大的一次戊型肝炎流行［38］。用2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查的血清标本检测抗-HEV结果显示，我国普通人群抗-HEV流行率为23.46%［39］。近年来，戊型肝炎报告发病率呈上升趋势，2004年为1.27/10万，2019年升至2.02/10万［40］。近20年来，随着我国公共卫生状况的明显改善，主要流行株逐渐从基因1型转变为基因4型，以散发病例为主，一般为11月至次年3月高发，偶有食源性小暴发［41-43］。我国东部地区曾报告基因3型HEV导致的戊型肝炎散发病例［42-44］。

慢性肝病患者感染HEV后一般病情较重。中国台湾地区报道，非肝硬化慢性乙型肝炎患者中，合并感染HEV感染占2.2%；乙型肝炎肝硬化患者合并HEV感染占2.4%。合并感染患者的1年病死率显著高于非合并感染者（30%对比0，P171 μmol/L，或每天上升>17.1 μmol/L［97，99-101］。

3. 血清白蛋白：重度肝脏炎症患者的血清白蛋白水平降低，肝衰竭患者可出现低白蛋白血症［99-101］。

4. 凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶原活动度（prothrombin time activity，PTA）及国际标准化比值（international normalized ratio，INR）：可有不同程度异常，PTA≤40%，或INR≥1.5，应考虑肝衰竭［101-103］。

（二） 病原学检查

1. 抗-HEV IgM和抗-HEV IgG：HEV感染后，首先出现抗-HEV IgM。抗-HEV IgM阳性是急性HEV感染重要标志，抗-HEV IgM阳性时间相对较短，约3～4个月转阴，但少数可持续6个月甚至1年［104］。在抗-HEV IgM出现1周后，可检测到抗-HEV IgG，并在短时间内迅速上升，通常在感染后6～10周到达高峰，1～2个月内快速下降至较低水平，然后持续阳性可达数年至数10年，但其确切阳性期限不详［105］。戊型肝炎患者一般在出现临床症状时才就诊，因此，绝大部分急性期患者可同时检测到抗-HEV IgM和抗-HEV IgG。

对于相关职业体检人员，如发现单纯抗-HEV IgM阳性时，还需进一步确认是否有临床症状、肝脏生化学异常，并同时检测抗-HEV IgG和HEV RNA。仅根据抗-HEV IgM阳性不能确认是感染HEV。

2. HEV RNA：感染HEV后，约3周即可在血中检测到HEV RNA，粪便排出HEV可长达约4～6周，粪便中检出HEV RNA持续时间比病毒血症长2～4周［8］。在出现戊型肝炎临床症状后1～2周内，70%～80%患者的粪便和血清中可检出HEV RNA，随后阳性率显著下降［33］。HEV RNA阳性是HEV现症感染的直接证据。约20%～30%患者在发病时体内HEV已基本被清除［106-109］，因此，HEV RNA阴性并不能排除HEV急性感染。

目前HEV RNA的检测主要采用RT-PCR核酸扩增技术。因此，应注意因扩增引物特异度和灵敏度、操作不当或相关标本保存条件不佳而造成假阳性或假阴性结果。

3. HEV抗原：HEV抗原检测可用于急性和慢性HEV感染的辅助诊断，血清、粪便和尿液中HEV抗原阳性也是HEV现症感染的证据之一［48，110-113］。基于双抗体夹心法建立的HEV抗原检测系统具有较高的灵敏度和特异度，血清HEV抗原与HEV RNA的检测结果有较好的互补性［113-115］。有研究发现，在HEV感染患者中，HEV抗原在尿液中含量高于血清［48，110］。

急性和慢性戊型肝炎诊断流程见图1。

推荐意见2：对出现原因不明ALT异常和/或有肝炎临床症状的患者，应检测抗-HEV IgM和抗-HEV IgG；对免疫抑制患者，还应检测HEV RNA或抗原。（A1）

推荐意见3： 原有慢性肝病患者出现原因不明ALT异常或肝炎症状加重时，需检测抗-HEV IgM和抗-HEV IgG，以明确是否合并HEV感染。（A1）

推荐意见4：近期ALT异常，且血清抗-HEV IgM和抗-HEV IgG同时阳性，可诊断为急性戊型肝炎。（A1）

推荐意见5：免疫抑制患者如出现ALT异常，且血清和/或粪便HEV RNA持续阳性3个月以上，可诊断为慢性戊型肝炎。（B2）

五

｜临床表现｜

（一）急性肝炎

1. 急性无黄疸型肝炎：潜伏期为2～10周，平均为5～6周［1］。急性HEV感染多为无症状或轻微临床表现，无黄疸，肝酶轻度异常，为自限性，一般可自发康复。

2. 急性黄疸型肝炎：约占5%～30%［116］，前驱期约1～10 d，主要症状为全身不适、轻度发热、恶心、偶有呕吐，可见肝酶异常。尔后进入黄疸期，出现巩膜和全身皮肤黄染、暗褐色尿［116-117］，血清胆红素升高，可持续14～28 d，然后黄疸逐渐消退，进入恢复期。一般HEV基因1型和2型急性肝炎患者的病情较基因3型和4型严重［116，118］。老年男性感染基因3型和4型后病情较重；慢性肝病患者感染3型和4型后可导致急性肝炎竭或慢加急性肝衰竭［116］。

在急性戊型肝炎中，胆汁淤积型肝炎约占8%［119］，临床可表现为瘙痒、乏力、尿色加深和黄疸等。黄疸持续时间较长，可达1个月以上。早期常无症状，仅表现为血清ALP和GGT水平升高，病情进展时，可出现高胆红素血症，在纠正维生素K缺乏后，PT无明显延长，胆汁淤积长期不愈和严重肝炎患者可导致肝衰竭甚至死亡［120］。

（二）重型肝炎（肝衰竭）

重型肝炎（肝衰竭）表现为胆红素升高，PT延长，不可被维生素K纠正。部分特殊人群如孕妇、慢性肝病患者和老年人等感染HEV后，肝损伤严重，甚至进展为急性或亚急性肝衰竭，病死率较高［121-124］。孕妇戊型肝炎易发生出血、子痫或急性或亚急性肝衰竭，可导致早产、流产和死胎等不良妊娠结局，病死率高达20%～25%［125-126］。慢性肝脏疾病如慢性乙型肝炎和肝硬化等患者感染HEV后，易发生急性、亚急性或慢加急性肝衰竭，病死率高［127-128］。

（三）慢性肝炎

慢性HEV感染是指HEV RNA持续阳性3个月以上［8，129］。免疫抑制患者如器官移植受者、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者和接受化疗、造血干细胞移植或免疫抑制剂治疗的血液肿瘤患者等，感染HEV后，通常无法依靠自身免疫短期内清除体内HEV［129-131］，易发展为慢性戊型肝炎。至今报告的慢性HEV感染多见于基因3型和4型HEV［9］；也有基因7型HEV［22］和大鼠HEV致人类慢性戊型肝炎的报道［25-28］。

大多数慢性HEV感染者为无症状或轻微临床表现，但存在肝功能持续异常，主要为ALT、AST和GGT升高［132］。但部分患者可表现ALT、AST和GGT水平正常或仅轻度升高。部分慢性戊型肝炎可进展为肝硬化，且进展快，一般为2～3年［132-134］。少数慢性HEV感染者可表现为抗-HEV IgM和抗-HEV IgG持续阴性，需检测外周血和/或粪便HEV RNA或HEV抗原才能确诊［132］。

（四）HEV感染肝外表现

HEV感染可引起多种肝外表现，包括神经系统、血液系统、肾脏和其他免疫介导的临床表现［135-149］，其确切的发病机制尚不清楚，可能与病毒表位与组织中自身抗原相互作用，以及HEV在肝外组织中复制有关。

神经系统表现最为常见，包括格林-巴利综合征、神经性肌肉萎缩、脑炎、脊髓炎、肌炎、前庭神经炎、周围神经炎和面神经麻痹等［143-150］。欧洲一项研究报告，16.5%戊型肝炎患者有神经系统临床表现，免疫正常患者较免疫抑制患者更常见（22.6%对比3.2%，P